一句话定义
基因组基础模型（Genomic Foundation Model）是用海量 DNA 序列做自监督预训练、学出一套通用“基因组表征”的模型，之后只需少量微调或提示，就能做变异效应预测、调控元件识别、基因表达与剪接预测等下游任务。
它到底在学什么
人类基因组像一本三十亿字母、没有标点也没有注释的说明书。其中只有一小部分直接编码蛋白质，绝大部分是非编码区，但那里藏着大量“开关”：什么时候、在哪种细胞里、把哪个基因开到多大。传统做法是每个问题单独标数据、单独训一个小模型——这段序列是增强子吗？这个变异致病吗？基因组基础模型换了个思路：先不针对任何任务，把大段基因组序列喂进去，随机遮住一些碱基让模型去猜，猜得足够多，它就摸到了“基因组语法”——哪里像启动子、哪里像剪接位点、哪些位置在进化上被保守住了。这一步叫自监督预训练。有了这个底子，下游任务就像给一个已经读过很多书的人做岗前培训，需要的数据量小得多。
和蛋白质模型怎么分工
AlphaFold 那类模型输入氨基酸序列、输出三维结构；蛋白质语言模型（Protein Language Model）学的也是氨基酸序列的统计规律。它们回答的是“这个蛋白长什么样、稳不稳”。基因组基础模型往上走一层：输入是 DNA，回答的是“这段序列在细胞里会被怎么使用”。DeepMind 的 AlphaGenome 系列（后续版本常被称作 AlphaGenome 2，具体能力和适用范围以官方页面为准）就是这个方向的代表——直接从 DNA 序列预测基因表达、剪接等调控后果，重点啃的正是非编码区这块硬骨头。
| 对比项 | 蛋白质基础模型 | 基因组基础模型 |
|---|---|---|
| 输入 | 氨基酸序列 | DNA 碱基序列 |
| 核心问题 | 结构、功能、稳定性 | 调控、表达、变异效应 |
| 典型场景 | 酶设计、抗体优化 | 变异解读、靶点发现 |
| 主要难点 | 结构标签贵 | 序列极长、个体差异大 |
局限在哪儿
一是长程依赖：一个增强子可能离它调控的基因很远，模型要处理超长上下文。二是条件依赖：同一段 DNA 在肝细胞和神经元里表现不同，通常得告诉模型“现在是什么细胞”。三是评测难：湿实验成本高，基准分数不等于真实生物学结论。四是相关不等于因果：模型给的是概率性打分，实验验证仍然省不掉。
对大家意味着什么
对从业者，它更像非编码区的“第一道筛子”：先把候选变异、候选调控元件用模型过一遍，再拿湿实验验证，能压缩大量试错空间，但别把它当标准答案。对普通人，相当一部分罕见病病例在编码区找不到解释，这类模型是往“看不清的地方加一盏灯”的方向努力，目前更多处在研究和临床转化的早期。做合成生物学的人，则可以先在模型里试各种启动子和调控序列的设计。